杨恒族:攻坚克难,带领团队分离出蒿甲醚单体

来源:春城晚报

讲述


——讲述青蒿素背后不为人知的故事

上世纪50年代末从老家四川考上云大化学系,毕业后进入昆明制药厂(即现在的昆药集团股份有限公司)工作,参与奎宁类药物的研制,到后来负责蒿甲醚单体的分离直至成功提取,如果说杨恒族的经历是赶上了发展好时机,不如说机遇是留给有准备的人。

今年整整80岁的杨恒族,1957年考入云南大学化学系,1961年毕业后就进入当时的昆明制药厂中心实验室工作,80年代初参与蒿甲醚生产试制小组,后作为小组负责人,带领团队克服条件简陋等种种困难,经反复实验,历时半年多,终于从青蒿素衍生物蒿甲醚混合物中分离出稳定的蒿甲醚单体,从而实现蒿甲醚的规模化生产,也为昆药生产的蒿甲醚系列产品走向世界打下了坚实的基础。


1.研制奎宁让昆药名声大震


早在1820年,法国化学家就从金鸡纳树皮中提取出抗疟有效成分,并命名为奎宁。1945年,美国化学家首次人工合成了奎宁。长久以来,世界上通用的抗恶性疟疾药是奎宁类药物,中国一直从金鸡纳树的产地印度尼西亚购进,后由于种种原因,中国进口奎宁类药物的渠道被斩断。

1967年,在毛主席和周总理的亲自指示下,由化工部、农业部等8个部委参与的代号“523”任务正式立项,化工部指定北京医药工业研究所和昆明制药厂共同承担研制奎宁类药物。为获取生产奎宁类药物原料,在云南的西双版纳州和德宏州建立了金鸡纳树的种植基地,并在芒市筹建金鸡纳生产工厂。


对于奎宁的研制和整个生产工艺,中国只能从零开始。

1968年1月初,昆明制药厂杨恒族、王存志带着研制任务前往北京,由于“文革”带来的混乱,一路上的艰辛难以言表。到达北京医药工业研究所后,该研究所徐文豪、张桂凤与昆明制药厂杨恒族、王存志一同开展工作。1968年10月,他们完成奎宁、奎宁丁、辛可宁研制及其工艺技术和产品工艺。

1971年,研制品放大试验在昆明制药厂进行,此后为扩大生产,选择由条件较好的上海化工设计院负责奎宁生产工厂及设备建设,北京医药工业研究所、昆明制药厂提供研制奎宁工艺技术等相关资料。

杨恒族说,因率先完成“523”计划下达的研制奎宁类药物的任务,昆明制药厂名声大震,在业内引起了广泛关注,并相继与昆明植物研究所、天津药物研究所等单位进行项目合作,也让昆药具备了参与青蒿素研发和生产的资格。

2.从瓦缸和搪瓷桶里开始了试制工作


在治疗疟疾的实践中,疟原虫对奎宁渐渐产生抗体,随着屠呦呦发现青蒿素,青蒿素抗疟崭露头角。但青蒿素虽抗疟效果好,复发率却很高。上海药物研究所研制青蒿素药物获得了蒿甲醚,疗效更优于青蒿素。

1981年初,上海药物研究所与昆药合作,希望蒿甲醚能进行批量生产。昆药成立了蒿甲醚生产试制小组,上海药物研究所负责移交该所研制的蒿甲醚技术并指导试制工作,之后离开昆药。历经一年的试制,蒿甲醚仍无法投入生产,主要原因是产品质量、产量不稳定。

此后,蒿甲醚生产试制小组负责人离开昆药,厂领导立即指定杨恒族接替其工作。

凭着多年的经验,杨恒族认为产品的质量和产量是由质量标准和生产工艺决定的,任何一个环节都不能忽视。于是,她决定首先着眼质量。当时的试制工作是在昆药中心实验车间一个偏棚里进行的,设备简陋到没有任何自控仪器,只有一个植物提取罐、一些瓦缸和搪瓷桶。

杨恒族说,整个实验中的操作、记录、观察等全程工作都只能靠人坚守。就温度而言,在试制过程中,测量温度是原始的温度计,温度变化情况需人目不转睛地盯着,温度高低全靠人手工操作调控。难怪当时有人断言“任务很难完成”。

杨恒族带领小组成员就是在这样的条件下开展工作的,经反复实验观测分析,发现反应温度是影响产品产量的关键因素,如果温度偏差控制在一定范围内,就可提高产量。

3.半年努力分离出蒿甲醚单体


产品质量一直是困扰杨恒族和同事们的难题,当时上海药物研究所制定的蒿甲醚产品质量标准为通过薄层分析,允许“四个斑点”。根据这个标准,杨恒族与同事们一批又一批地不断试制,用薄层分析产品质量,开始时都满足质量标准要求。但随着时间推移,蒿甲醚存放时间越长,杂质斑点就越多,产品颜色也加深,并出现粘稠状,这与在反复实验中观察到的现象——时间延长颜色便加深是一致的。

杨恒族断定:原质量标准允许“四个斑点”分离的物质实质上是以蒿甲醚为主体的混合物(杨恒族称之为“蒿甲醚多体”),很可能就是其中的非主体物质导致蒿甲醚质量不稳定。

如何分离出单一的蒿甲醚?为此,杨恒族用不同的方法和多种溶剂反复进行分离、测试分析,历经半年终于成功获得蒿甲醚单体(现在所说的蒿甲醚就是指这个单体)。

他们发现,蒿甲醚单体薄层分析只有一个斑点,用肉眼直观不会出现随时间增长而颜色加深的变化,质量稳定的蒿甲醚获得了!

4.为母亲骄傲,女儿继承杨恒族的事业


王文灿是杨恒族的二女儿,如今她是昆药集团原料药分厂植物药车间主任。她有一个姐姐和一个弟弟,在她记忆里,她的童年是跟随外婆长大的,母亲忙于工作很少有时间陪他们,哪怕一起吃一顿晚饭都显得弥足珍贵。

王文灿说,母亲杨恒族带领的工作小组解决了当时的两大问题:一是研制出蒿甲醚制作关键工艺技术,分离出质量稳定的蒿甲醚单体。二是为修改蒿甲醚原有质量标准提供了正确的数据。此后昆药根据这些数据修改了蒿甲醚质量标准,并获得相关部门批准,蒿甲醚产品的质量新标准建立。从此,昆药集团开始了蒿甲醚的批量生产。

从小就在母亲对青蒿素的研发熏陶中长大的王文灿,对药品的生产研发也产生了浓厚兴趣,最后决定投身医药事业,这个决定得到了母亲的支持。如今杨恒族老人已经退休,她的女儿却延续着她的梦想,成为昆药集团生产线上不可多得的技术人才。

王文灿说,由于当时蒿甲醚的整个工艺流程属机密,母亲与同事们的成果不可能以论文、工作报告等形式公诸于众,但是,上海药物研究所和昆药为全世界抗疟药物作出的巨大贡献是毋庸置疑的。